地诺单抗or唑来膦酸？多发性骨髓瘤骨靶向治疗该如何选择

　　一直以来，静脉注射双膦酸盐，即唑来膦酸和帕米膦酸，是传统的MM骨靶向治疗方案，直到2018年1月美国食品和药物管理局(FDA)基于第3期XGEVA非劣效性研究20090482('482)，批准地诺单抗(一种靶向核因子κ B受体活化因子配体RANKL的单克隆抗体)可用于预防MM的SREs。随后，美国临床肿瘤学学会(ASCO)对指南进行了更新，其中增加了地诺单抗作为双膦酸盐的替代品，并认可其在治疗肾损害中的作用。

　　然而,经过一年多的临床实践，研究者发现对所有新诊断的多发性骨髓瘤患者常规用地诺单抗替代唑来膦酸，尚存诸多疑虑。多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞肿瘤，其特征是终末器官损害，常伴有溶骨性损害、贫血、肾功能衰竭和高钙血症。在诊断时，70%到80%的患者存在骨损伤，并增加了随后发生骨骼相关事件(Skeletal-related events, SREs)的风险。

　　研究发现，在缓解骨痛、停药后反弹、潜在风险等方面还需要进一步确证。

　　首先，除了SREs的发生率(SREs已被广泛用作骨靶向治疗临床试验的有效终点)外，以患者为中心的关键终点之一是缓解骨痛。双膦酸盐除了降低多发性骨髓瘤的SREs，也已经成功地证明了其对患者的疼痛改善效用。然而，在多发性骨髓瘤患者的疼痛缓解和健康相关的生活质量方面，地诺单抗和唑来膦酸的比较缺乏研究。在XGEVA 20050244('244)研究中，与唑来膦酸相比，地诺单抗显著降低了疼痛进展和疼痛干预的风险。然而，多发性骨髓瘤患者仅占该研究人群的10%，而该子集的分析尚未发表。尽管'244研究数据显示地诺单抗对患者报告结果的疗效令人放心，但仍需要'482研究中的信息，以得出关于地诺单抗与唑来膦酸对患者报告结果的比较有效性的确切结论。

　　其次，与双膦酸盐不同的是，地诺单抗不参与骨重塑，这解释了其可逆的作用机制。ASCO指南强调了地诺单抗的可逆性，并建议不要突然停止。目前尚不清楚在骨髓瘤患者中是否存在地诺单抗停药后反弹骨折的问题，因为大多数患者正在接受蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的持续治疗，这些药物对破骨细胞也有毒性。

　　随着治疗时间的延长，下颌骨坏死的潜在风险增加也是一个值得关注的问题。真实世界中地诺单抗治疗多发性骨髓瘤患者中下颌骨坏死的发生率可以通过机构数据库和索赔数据来检索。因此，鉴于目前的证据状况，在获得完全血液学缓解后，地诺单抗是否能在MM治疗中安全地停止或逐步降级仍不清楚。

　　据悉，Henry DH此前报道的一项前瞻性双盲研究，比较了地诺单抗和唑来膦酸对实体瘤(乳腺癌除外)或骨髓瘤(10%的研究患者)的治疗效果，结果表明地诺单抗治疗的骨髓瘤患者生存率较低。一项'244研究的二次分析显示，与唑来膦酸相比，地诺单抗治疗患者的OS(总生存率)较差，尽管存在多个局限性。'482研究的持续随访将证明地诺单抗治疗的PFS疗效是否转化为更好OS的疗效。

　　值得注意的是，在Cochrane荟萃分析中，唑来膦酸是唯一一种对多发性骨髓瘤患者骨靶向治疗比安慰剂具有OS优势的药物。在'482研究中，由于分析没有预先指定，因此应该谨慎地看待地诺单抗相对于唑来膦酸的PFS疗效优势，而且，由于随访年限不足，还没有数据表明地诺单抗可以提高多发性骨髓瘤患者的OS。

　　此外，地诺单抗对MM患者PFS(无进展生存率)和OS的影响仍存在争议。'482研究的事后分析表明，地诺单抗比唑来膦酸对PFS更有益处，绝对益处为10.7个月，HR为0.82(95%CI：0.68-0.99;P=0.04)。然而，迄今为止，地诺单抗对多发性骨髓瘤患者的OS没有明显益处。

　　研究还发现，在多发性骨髓瘤中，每12周剂量的唑来膦酸并不比每3周剂量的唑来膦酸效益低，这可以进一步降低治疗负担。目前正在进行一项研究，对乳腺癌或前列腺癌骨转移患者每4周和每12周注射一次地诺单抗进行比较，研究结果将为地诺单抗的治疗提供更多信息(NCT 02051218)。

　　地诺单抗与唑来膦酸治疗MM的成本效益比较仍有争议。虽然有研究表明在美国及欧洲部分国家，地诺单抗对MM患者的SREs预防方面比唑来膦酸更具有成本效益，然而发展中国家目前的成本效益研究尚相对缺乏。也有学者认为，与唑来膦酸相比，地诺单抗的费用较高，长期持续治疗的需要可能会大大增加MM治疗的成本。

　　尽管如此，地诺单抗是MM治疗的一个非常有价值的补充，肌酐清除率在30-60ml/min之间的患者尤其如此，其肾毒性反应相关不良事件发生率是唑来膦酸的一半。然而，对于肌酸酐清除率小于30ml/min的MM患者，地诺单抗的安全性尚不清楚，因为这些患者被排除在'482和'244研究之外。值得注意的是，目前正在进行一项第2阶段的临床试验，评估MM患者和肌酐清除率小于30ml/min的患者的地诺单抗的安全性和耐受性(NCT 0283610)。

　　因此，基于以上问题，尽管FDA推荐所有MM患者都使用地诺单抗预防SREs，常规使用地诺单抗替代唑来膦酸仍为时过早。