用PBMC人源化免疫系统小鼠进行双抗药物研发创新！

往年10月29日，安进的双特异性抗体倍林妥莫双抗在我国提交了上市请求。受理号JXss1900060。这一CD3，CD19双特异性抗体在2014年和2015年底辨别取得了美国FDA和欧洲EMA同意，用复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病。

Blinatumomab是全球第二个获批的双特异性抗体抗肿瘤药物。风趣的是，它也是全球首个已上市的，在临床前植物实验中运用PBMC免疫零碎人源化模型的双特异性抗体药物。2003年，实验人员应用NALM-6(人急性淋巴性B 细胞白血病细胞系) 与PBMC共同接种的NOD-SCID小鼠测试了这一CD3/CD19双特异性抗体的药效1。

图1：Blinatumomab药效实验

PBMC免疫零碎人源化小鼠模型是在晚期周龄的重度免疫缺陷小鼠的根底上，注射从安康成人供体血液中别离的单核细胞，由单核细胞在小鼠体内持续分化与增殖为完好的人源免疫零碎。其特点是所重建的免疫零碎与人体完全坚持分歧，拥有人免疫零碎的一切受体与细胞亚型。

如今，PBMC免疫零碎人源化小鼠模型曾经成为国际上双特异性抗体研讨中最常用的植物模型。在应用鼠源同型抗体在小鼠同源模型上验证靶点后，绝大多企业选择直接运用PBMC免疫零碎人源化小鼠模型停止人源抗体的临床前体内药效实验。

图2：局部双特异性抗体药效实验后果

目前国际在免疫疗法的药效评价中，次要运用基因工程同源模型停止实验。基因工程的同源模型是基于小鼠的免疫零碎，在小鼠的免疫细胞上，拔出人源序列的PD-1等受体，停止的人源化改造。与此类同源模型相比，免疫零碎人源化小鼠模型最大的优势在于其重建的免疫零碎与人完全坚持分歧：

1. 转入人源靶点基因工程小鼠构建进程复杂繁琐，关于新靶点的开发，往往容易呈现“药等模型”的状况；而当需求转入2个及以上基因时，建模难度更是呈几何级数添加。拥有人源免疫零碎的PBMC小鼠模型拥有一切人源靶点，可以直接用于各种新老靶点的双特异性乃至于三特异性抗体的研发，无需等候相应的基因工程小鼠的漫长开发周期。

2. 人的免疫零碎和小鼠的免疫零碎存在诸多差别，这些差别能够招致临床前植物药效实验后果与临床后果不分歧10。在人免疫零碎上停止免疫疗法研讨，可以更好地预测药物在临床医治中的药效。

3. PBMC免疫零碎人源化小鼠模型可以接种人源细胞系及PDX模型用于免疫疗法药效评价，与鼠源细胞系相比，拥有更灵敏的选择空间。

图3：小鼠免疫零碎与人免疫零碎的差别

过来，PBMC免疫零碎人源化小鼠使用于肿瘤免疫疗法新药研发的最次要应战在于：

1. PBMC小鼠模型存在移植物抗宿主反响。普通来说，小鼠会在PBMC接种后2-4周呈现致死性移植物抗宿主反响(GVHD)症状，给药窗口期过短引发，无法满足药效实验的需求；

2. 植物实验设备管控不严厉，时机致病菌净化无法消弭，招致的免疫缺陷植物免疫泄露惹起实验接种PBMC后无法波动重建人源免疫零碎；

3. 仅有60%的安康成人供体提供的PBMC可以在免疫缺陷植物中重建起人的免疫零碎。

菲诺克生物科技共同的PBMC平台目前曾经完全克制了PBMC小鼠模型的这两个次要妨碍：

1. 菲诺克自主开发的NPSG小鼠及PBMC重建技术，可以确保GVHD均匀发作工夫延迟至7周后，提供充足的药效学研讨窗口；

2. 经过运用特有的平台技术对PBMC供体的流式及体内预实验挑选，菲诺克生物科技艺够向研发客户确保实验中人源免疫零碎100%重建成功；

3. 菲诺克拥有全国最高隔离级别的SPF植物实验设备，以及最严厉的实验设备管控，确保实验植物设备建成至今未发作一同微生物净化事故。

图4：菲诺克不同批次PBMC免疫零碎人源化小鼠建模数据：体重数据，PBMC接种后7周后未发现包括体重下降在内的GVHD症状；免疫零碎重建数据，hCD45阳性细胞在第二周已开端重建，第三周后均能到达20%以上。菲诺克确保一切运用的PBMC供体提早停止预实验挑选，扫除不能重建、重建不波动及GVHD呈现较早的供体，只运用重建效果好的PBMC供体为客户停止后续实验。

与其他类型的植物模型相比，菲诺克生物科技提供的PBMC免疫零碎人源化小鼠模型拥有更高的性价比，可以在提升双特异性抗体研发效率的同时，为新药研发企业浪费珍贵的研发经费。菲诺克拥有700+不同癌症类型的肿瘤细胞系，可以支持新药研发企业停止恣意靶点的肿瘤免疫疗法新药开发。