伊匹单抗与纳武单抗联合治疗黑色素瘤效果怎么样？

伊匹单抗与纳武单抗联合治疗黑色素瘤效果怎么样？

转移性黑色素瘤患者接受伊匹单抗和纳武单抗（ipilimumab+nivolumab）联合治疗后，对他们的长期随访累积数据展示了非常高的3年生存率。
 
CA209-067（ClinicalTrials.gov标识符: NCT01844505）随机试验总共招募了314名未经治疗的患者，对所有患者做了至少为期36个月的随访后，Wolchok等人报告伊匹单抗+纳武单抗联合治疗组的总体3年生存率为58%。而在第一个伊匹单抗和纳武单抗联合治疗Ⅰ期试验（CA209-004;ClinicalTrials.gov标识符: NCT01024231）中，Callahan等人报告94例转移性疾病患者的3年总体生存率为63%。
预后不佳的患者似乎也能受益于这种联合治疗，基线LDH水平大于正常上限（LDH>ULN）和大于两倍正常上限（LDH>2x ULN）的患者在CA209-067试验中的3年存活率分别为44%和31%，在CA209-004试验中其存活率分别为61%和28%。
CA209-067的试验包括纳武单抗单药组和伊匹单抗单药组，但试验设计初衷并没有要直接比较联合治疗和纳武单抗单药治疗。

在这次试验中，纳武单抗单药治疗的3年生存率是52%。在探索性的事后亚组分析中，PD-L1表达少于1%的亚组中联合治疗和单药治疗的3年生存率分别为54%比42%，BRAF-突变亚组的3年生存率分别为68%比56%，联合治疗相比于纳武单抗单药治疗生存率更高在这两个亚组中最为明显。

基线LDH水平高以及非常高的患者其联合治疗的3年存活率也要比单药组高得多（分别为44%比34%；31%比14%）。还有一个无法解释的结果是，在美国治疗的患者似乎比在欧洲治疗的患者更能从联合治疗中获得生存益处。在CA209-004试验中，有无BRAF肿瘤突变的患者并无生存率区别。

而对于含有BRAF肿瘤突变的患者，一项ECOG试验（ClinicalTrials.gov 标识符: NCT02224781）正在比较一线达拉菲尼+曲美替尼治疗方案和一线伊匹单抗+纳武单抗治疗方案，在研究计划中，疾病出现进展时就会切换到两者中的另外一个方案。其主要终点是比较2年生存率。

通过分析明显相似的患者人群中的回顾性数据，研究人员发现伊匹单抗+纳武单抗联合治疗似乎比靶向治疗带来了更高的3年生存率。在CA209-067和CA209-004试验中，BRAF突变肿瘤患者的3年生存率分别为68%和63%；一项对563例患者的汇总分析表明达拉菲尼+曲美替尼联合方案的3年生存率约为45%。在LDH高于正常上限的亚组中，达拉菲尼+曲美替尼带来的3年生存率只有22%。   

虽然在试验中很难评估和报告，但患者管理方法可能会影响一小部分亚组患者的长期生存率。例如，有些接受伊匹单抗+纳武单抗联合治疗的患者在尚未完成计划的4个周期前便出现了严重毒性，对于这些患者不会再让他们再次接受这种联合用药。尽管这些患者中有很大一部分可能会在没有额外治疗的情况下获得可持续性反应，我们也可以在毒性作用解除后再谨慎给予纳武单抗单药治疗，这可能会为一些患者亚组带来额外的临床益处。

在治疗期间或在完成治疗周期之后出现的疾病进展可能只局限在一些部位；对这些部位进行放疗或手术可能会带来长期的无复发生存。最后，有类患者在治疗中止后出现了疾病进展，这种疾病进展可以通过重新联合用药再次获得反应——可能会获得额外的生存利益。