伊匹单抗（Yervoy）联合纳武利尤单抗治疗TMB效果不理想！！

肿瘤突变负荷（TMB）是指，每百万碱基中被检测出的基因突变个数。在不同的癌症中体细胞突变数量从0.01突变/Mb~超过400突变/Mb不等，这些突变中有些会转录表达多肽抗原表位或肿瘤新生抗原。

理论上，携带基因突变越多的癌症患者，癌细胞产生的新生抗原越多，就与正常细胞越不一样，被免疫细胞识别的可能性更高，更有可能从中获益。

2014年，科学家分析了CTLA-4抗体治疗患者的全外显子测序（WES）数据，发现了TMB与治疗效果之间的关系，这是TMB首次被应用于免疫治疗中。

2015年，科学家再次通过WES分析了PD-1抗体治疗的肺癌患者，发现高TMB与临床效果呈正相关，其结果发表于顶级杂志《科学》上。

2016年，回顾分析CheckMate026临床试验的WES数据，发现高TMB患者，接受PD-1抑制剂治疗后，临床获益显著优于化疗。由此，TMB开始引发引全世界关注。

而TMB真正开始走红，是在多基因（Panel）测序出现之后。早期TMB研究采用WES测序方法，成本高昂，于是人们尝试Panel测序替代WES测序。

2018年，Panel检测TMB的前瞻性研究数据出炉，CheckMate227与CheckMate568同时证明TMB≥10muts/Mb的晚期非小细胞肺癌患者接受免疫疗法效果更佳。

随后，欧洲临床肿瘤学会（ESMO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）分别基于CheckMate227和CheckMate568的数据，在其指南中纳入了TMB作为可能的生物标志物，由此引发基因公司开发Panel检测产品的热潮，其中不乏国内基因检测公司的身影。
不过，一路高歌猛进的TMB最近遭遇了折戟风波。

首先是BMS（百时美施贵宝）的纳武利尤单抗联合伊匹单抗（Yervoy）在生存结果上与TMB无关。近年来，BMS积极探索包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等分子标记物。

然而，在2019年3月，新的临床试验数据显示，肿瘤TMB水平高或低的患者的生存结果没有差异，BMS与FDA讨论后已撤回了其补充生物制品许可申请。

几乎同时，在生物标志物临床应用上驾轻就熟的默沙东将TMB作为生物标志物加入多个临床研究中后，也遭遇了挫败。此外，10月初刚刚结束的2019ESMO中，来自美国的Corey Jay Langer教授宣告了在Keynote-021中，TMB在帕博利珠单抗联合化疗的患者中与生存结果无关联。
 
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