靶向AML关键信号通路的药物或可治疗急性髓系白血病（AML）

1、靶向凋亡途径
BCL-2家族蛋白是线粒体外膜细胞的凋亡调控的关键分子。抑制BCL-2家族蛋白的表达可以促进肿瘤凋亡、抑制血管新生及改善肿瘤耐药，是AML靶向治疗的重要突破。其中受到广泛关注的药物为Venetoclax(ABT-199)，一种口服、强效的BCL-2选择性抑制剂，最初被批准用于治疗17P染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病。2013年Pan等在临床前研究中证实，Venetoclax可以促进AML细胞凋亡，后其在老年、不能耐受强化疗的AML患者中显示出令人振奋的治疗效果。

一项单臂IB/II期临床试验结果显示，Venetoclax联合小剂量阿糖胞苷(20mg/m2)治疗60岁以上不能耐受标准化疗的初治AML患者的CR/CRI率为54%，中位生存时间为10.1个月，早期死亡率为6%，这项结果可能改变我们关于老年AML患者难以治愈的认识。研究显示，Venetoclax(400mg)联合地西他滨/阿扎胞苷治疗65岁以上不能耐受标准化疗初治AML患者的CR/CRI率分别为71%及76%，中位生存时间分别为14.2个月及未达到。

其主要毒性为造血系统毒性和消化道毒性。即使小部分患者发生肿瘤溶解综合征，但总体安全性良好，提示Venetoclax400mg联合地西他滨/阿扎胞苷可成为无法耐受强化疗老年患者的有效治疗选择。2018年FDA批准了Venetoclax联合地西他滨/阿扎胞苷或者联合阿糖胞苷用于年龄≥75岁或不能耐受标准诱导化疗的初诊AML患者的治疗。同时研究显示，Venetoclax联合去甲基化药物对于s-AML、合并高危分子遗传学改变患者仍有60%的缓解率。Venetoclax联合去甲基化药物的III期临床试验正在进行中。

2、靶向Hedgehog信号通路
Hedgehog信号通路是人体胚胎发育及组织再生的关键通路。但成人Hedgehog通路异常激活会导致Smoothened及其下游通路的异常激活，诱导与发育相关蛋白的表达，进而促进肿瘤干细胞的发育和持续存活。

临床前研究显示，Smoothened(SMO)抑制剂可通过抑制Hedgehog信号通路，阻断肿瘤干细胞的发育和存活，进而发挥治疗AML的作用。而II期BRIGHT1003临床研究结果显示，接受SMO抑制剂(Glasdegib)联合低剂量阿糖胞苷化疗的初诊AML患者的中位生存时间为8.3个月，显著高于低剂量阿糖胞苷单药组(4.3个月)，且死亡风险降低了49.9%，从临床上证实SMO抑制剂对AML的治疗作用。

MDS/AML的临床试验显示其安全性良好，且具有一定的治疗潜力。
 
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