米哚妥林:急性髓性白血病一线治疗靶向药物

　　米哚妥林属于FLT3抑制剂，是一种口服多激酶抑制剂，可抑制调控许多重要细胞过程的多种激酶，从而中断癌细胞生长及增殖的能力。

　　2017年4月，美国FDA批准米哚妥林联合化疗一线治疗FLT3突变阳性的急性髓性白血病(AML)成人患者以及成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)患者。

　　采用随机、双盲、安慰剂对照试验，对717例新诊断的FLT3突变的AML患者进行研究。

　　所有患者随机分组，分别接受米哚妥林(每次50mg，第8~21天每天两次)+柔红霉素(每次60mg/m2，第1~3天每天一次)/阿糖孢苷(每次200mg/m2，第1~7天每天一次)或安慰剂+柔红霉素/阿糖孢苷治疗，持续2个周期(28天为一周期)，同时使用高剂量阿糖胞苷巩固治疗(3g /m2，第1、3和5天，每12小时一次)，最多4个周期;之后继续使用米哚妥林或安慰剂治疗(最多12个周期)。

　　入组患者的人群特征为：中位年龄47岁;44%为男性;88%的患者ECOG评分为0-1;除了安慰剂组的女性比例(59%)高于米哚妥林组(52%)外，这两组治疗组在基线人口统计学和疾病特征方面基本平衡。

　　本次试验主要疗效指标为总生存期(OS)。

　　由于生存曲线在达到中位数之前就已经趋于平稳，因此中位OS无法得到可靠的估计。

　　米哚妥林组最常见的不良反应为：恶心(83%)、发热性中性粒细胞减少(83%)、口腔炎(66%)、呕吐(61%)、头痛(46%)、出血点(36%)、肌肉骨骼痛(33%)、鼻出血(28%)、设备相关感染(24%)、上呼吸道感染(20%)、高血糖(20%)……

　　米哚妥林组最常见的3级以上不良反应有：发热性中性粒细胞减少(84%)、设备相关感染(16%)、口腔炎(11%)、高血糖(7%)、恶心(6%)、肌肉骨骼痛(5%)、肾功能不全(5%)、上呼吸道感染(4%)……

　　发生在<10%接受米哚妥林治疗的病人中的其他值得注意的不良反应有：

　　感染：蜂窝织炎(7%)、真菌感染(7%);

　　代谢和营养障碍：高尿酸血症(8%);

　　神经系统疾病：震颤(4%);

　　眼部疾病：眼睑水肿(3%);

　　心脏疾病：高血压(8%)，心包积液(4%);

　　呼吸,胸和纵隔疾病：胸腔积液(6%);

　　皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥(7%);

　　其他：体重增加(7%)、血栓形成(5%)、高钙血症(3%)。

　　米哚妥林组最常见的实验室异常数据有：低钙血症(74%)、丙氨酸转氨酶增加(71%)、高钠血症(21%)。

　　米哚妥林组最常见的3~4级实验室异常数据有：丙氨酸转氨酶增加(20%)、低钙血症(7%)、高钠血症(1%)。

　　根据米哚妥林的作用机制和动物繁殖研究的结果，孕妇使用米哚妥林时可能会造成胎儿伤害。在动物研究中，米哚妥林会引起胚胎-胎儿毒性，包括胚胎晚期死亡和胎儿出生体重下降，当剂量低于推荐的人类剂量时，胎儿生长延迟。建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。使用米哚妥林作为单一药物治疗或化疗的患者中已出现间质性肺疾病和肺炎的病例。监测病人的肺部症状。在无感染病因的情况下，出现间质性肺病或肺炎症状的患者应停止使用米哚妥林。