劳拉替尼用于ROS1初显效
ROS1重排见于1%~2%的NSCLC患者。克唑替尼在初治ROS1阳性患者中显示出了显著的临床疗效，总缓解率为65%~ 72%，预计中位无进展生存期(PFS)为19个月，克唑替尼被推荐用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。但是，大多数接受克唑替尼治疗的ROS1阳性患者也会出现病情进展。目前认为主要耐药机制是Gly2032Arg突变引起的获得性耐药，而30% ~ 50%患者的进展可能发生在中枢神经系统(CNS)，目前缺乏克服克唑替尼(靶向ROS1)耐药的下一步治疗方案。
在临床前研究中，劳拉替尼可抑制Gly2032Arg耐药突变。正在进行的1/2期的1期研究中，劳拉替尼在ROS1阳性患者中显示出初步的抗肿瘤活性。近日，Alice T Shaw和同事开展的这项研究结果发表在《柳叶刀·肿瘤学》。研究的主要终点是客观缓解率和颅内缓解率。研究评估了劳拉替尼在21例ALK TKI初治患者和48例经治患者中的疗效，其中40例之前仅接受过克唑替尼治疗。每天给予患者100mg劳拉替尼(口服)，连续21天为一周期。
基于一项II期研究[1]，劳拉替尼(lorlatinib)于2018年底获FDA批准用于ALK阳性一线治疗(克唑替尼、阿来替尼或赛瑞替尼)进展的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。劳拉替尼是一种有效、口服、具中枢神经系统穿透力的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。由于ROS1和ALK激酶结构域的相似性，一些ALK TKI也可阻滞ROS1。在临床前研究和I期研究中，劳拉替尼在ROS1阳性患者中也显示了初步的抗肿瘤活性。10月25日，Alice T Shaw领衔的一项I/II期研究发表于《柳叶刀·肿瘤学》，该研究旨在评估劳拉替尼用于ROS1阳性NSCLC患者的疗效，并同期发表了专家述评。
结果显示，在TKI初治患者中，13例(62%)产生客观缓解，中位缓解持续时间(DoR)为25.3个月，中位PFS为21.0个月。从基线开始的最佳百分比变化的瀑布图显示了大多数患者能产生深度缓解。在经克唑替尼治疗的患者中，14例(35%)患者产生客观缓解，中位DoR为13.8个月，中位PFS为8.5个月，大多数患者仍有深度缓解，劳拉替尼在初治和经治患者均显示潜在颅内活性。
图1 劳拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的抗肿瘤活性
最优方案策略?
本研究有助于制定ROS1 TKI的治疗方案策略。在初治患者中，劳拉替尼似乎并不优于克唑替尼。劳拉替尼的总缓解率、缓解持续时间和无进展生存期与PROFILE 1001研究中的结果类似。第二代ALK TKI赛瑞替尼的总缓解率为67%、中位DoR为21.0个月，中位PFS为19.3个月。恩曲替尼的总缓解率为77%，中位DoR 为24.6个月，中位PFS为19.0个月，疗效均与克唑替尼类似。克唑替尼的安全性优于劳拉替尼。因此，克唑替尼仍然是ALK阳性的首选一线治疗方案。
劳拉替尼在克唑替尼耐药患者中的抗肿瘤活性具有重要意义。本研究首次发现劳拉替尼在克唑替尼耐药患者中显示了ROS1 TKI活性。劳拉替尼的总体疗效可能与化疗相似，但疗效持久。值得注意的是，无论基线CNS转移是否存在，与非CNS进展相比，CNS进展被延迟。劳拉替尼比铂类/培美曲塞的耐受性更好，并能有效治疗和预防CNS进展，因此，在克唑替尼治疗失败的情况下，劳拉替尼是很好的选择方案。
表1 抗肿瘤活性分析
耐药机制新视角
Alice T Shaw和同事在研究中对基线ROS1耐药突变的分析为克唑替尼的耐药机制提供了新视角。在15%的血液样本和24%的肿瘤组织样本中检测到了ROS1突变，最常检测到的是Gly2032Arg突变。与未检测到突变者(27%，9/33)相比，在血浆样本中检测到ROS1突变患者的缓解率较低(0/6)，相比之下，与未检测到突变者(9%，1/11)相比，在组织样本中检测到ROS1突变患者的缓解率较高(40%，2/5)。值得注意的是，6例发生Gly2032Arg突变的患者对劳拉替尼无应答，临床前证据中劳拉替尼克服Gly2032Arg突变目前似乎无法得到临床验证，但样本量小需慎重解读结果。血浆样本中ROS1突变率低于之前报道的数据，这也显示了在这种情况下血浆样本基因检测的局限性。目前看来，ROS1突变还不是劳拉替尼临床疗效的可靠生物标志物，需要进一步研究。
图2 基线ROS1耐药突变分析
小结
本研究确立了劳拉替尼可作为克唑替尼治疗失败后ROS1阳性患者的有效治疗方案。无化疗的克唑替尼序贯劳拉替尼方案正在成为一种新的治疗策略，预期累积PFS可达27 ~ 28个月。在PROFILE 1001试验中，克唑替尼的中位总生存期为51.4个月，以上研究数据强调了系统、可靠ROS1检测在所有非鳞状NSCLC患者中的重要性。此外，还有很多其他具有良好活性的ROS1 TKI，比如恩曲替尼、布加替尼、repotrectinib和DS-6051b，目前正在进行研究，期待能延长ROS1阳性患者的总生存期。
参考文献：
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