耐昔妥珠单抗癌细胞渐变研讨发现逃避添加

作为对立生素医治的回应，细菌经过添加它们的基因组中的渐变率来进步它们的生活几率，从而让它们有更多时机发生耐药性。这种战略并不只仅限于细菌。在一项新的研讨中，意大利研讨人员发现结直肠癌细胞异样会进步它们的渐变率，从而防止靶向疗法招致的死亡。相关研讨后果于2019年11月7日在线宣布在Science期刊上，论文标题为“Adaptivemutability of colorectal cancers in response to targeted therapies”。

虽然这一发现与人们普遍承受的观念---医治有利于具有事后存在的赋予耐药性的渐变的多数癌细胞---构成了鲜明的比照，但是这些作者说，这两种战略能够同时存在。

美国俄亥俄州立大学癌症研讨员ElaineMardis（未参与这项新的研讨）在发送给《迷信家》杂志的电子邮件中写道，“这项研讨提供了令人服气的新数据，应战了我们对靶向医治在结直肠癌中引发耐药性反响的考虑方式。这些后果为测试它们在其他癌症类型、其他靶向疗法和临床前模型中的可扩展性奠定了根底。”

当临床医生运用靶向药物---不同于放疗或非选择性化疗，仅针对某种癌症或肿瘤的药物---时，它发扬疗效通常需求一段工夫，能够几个月到一两年。但通常状况下，癌症成功地让这种药物得到作用偏重新开端生长，这种景象称为继发性耐药（secondaryresistance）。当药物医治从一开端就不起作用时，癌症呈现的耐药性称为原发性耐药（primary resistance）。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、意大利坎迪奥洛癌症研讨所博士后研讨员Mariangela Russo说，“即便在最好的状况下，给了正确的病人正确的药物，哪怕发生了良好的临床反响，疾病依然不可防止地复发。有时复发后的疾病甚至比刚开端时更具有侵袭性。”

Russo和她的同事们想要更好地理解继发性耐药是如何发生的，因而他们参考了以前的细菌研讨。在蒙受应激（比方抗生素医治）后，细菌可以暂时添加诱导它们的DNA发作渐变的才能，这会进步发作赋予耐药性的渐变的几率，从而让它们存活上去。这些研讨人员想晓得，癌细胞能否也可以经过进步它们的渐变率来逃避靶向医治招致的死亡。

他们首先用西妥昔单抗（cetuximab）医治结直肠癌细胞系。西妥昔单抗是一种抗体，可封堵结直肠癌细胞外表上的表皮生长因子受体，从而阻止它们增殖。这种药物被同意用于医治转移性结直肠癌患者。在这种药物医治96小时后，大少数癌细胞死亡，但是有一局部耐药性细胞在西妥昔单抗医治两周后存活上去。在两周后中止这种药物医治后，之前具有耐药性的细胞疾速生长，对这种药物再次变得敏感。但是，假如这些研讨人员持续停止这种药物医治超越两周，那么这些细胞将变得永世耐药。

这些研讨人员发现错配修复基因和同源重组基因在医治进程中均被下调，但在医治中止后恢复到正常表达程度。这些发现指出在经过这种药物处置的癌细胞中修复错误DNA的才能下降了，而且在其他结直肠癌细胞系以及在来自患者的医治前和医治后肿瘤样品中也失掉了重现。

这些作者还确定西妥昔单抗招致容易出错的DNA聚合酶少量添加，它们更容易在复制遗传物质时出错，这随后会招致编码高保真聚合酶的基因表达下降。这种医治的确招致了DNA损伤标志物的添加以及结直肠癌细胞基因组变化：渐变的添加和基因组不波动性的添加。这种药物还惹起了应激反响，这种应激反响也发作在经过激活渐变发作来逃避抗生素铲除的细菌中。

美国贝勒医学院的Susan Rosenberg说，“这里有很好的证据. . .标明渐变很能够是应激诱导的。”她未参与这项新的研讨，但是研讨过细菌中诱导渐变发作的分子力气。她说，“一个或一组重要但尚无定论的成绩与这种渐变发作如何被上调有关。是什么使它发作的？控制它的应激反响是什么？”

Russo赞同下一步的研讨任务是更好地理解细胞在医治进程中的顺应性，这关于将这项研讨转化为临床理论至关重要。她说：“找到这种机制将使我们最终可以找到新的靶向药物，从而有能够阻止或延缓这种顺应性渐变，并延缓继发性耐药的呈现。”

参考材料：

1.Mariangela Russo et aol. Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav4474.

2.Cancer Cells Increase DNA Mutations to Evade Treatment https://www.the-scientist.com/news-opinion/cancer-cells-increase-dna-mutations-to-evade-treatment-66690

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