2019年国内卡博替尼可以报销医保吗？

2019年国内卡博替尼可以报销医保吗？当靶向T细胞共抑制分子信号的CTLA-4，PD-1的抗体药物在肿瘤医治中普遍运用后，难免会被想象二者联用能否能发扬更大的成效。

CTLA-4位于T细胞外表，当T细胞被过度活化时，CTLA-4与CD28竞争性结合抗原呈递细胞的B7，使得T细胞活泼水平降低，无法杀伤癌细胞；同时，T细胞过度活化时会发生PD-1，癌细胞的PD-L1与其结合后，抑制T细胞活泼，使癌细胞得规避T细胞的杀伤。所以，CTLA-4和PD-1抗体类药物，一个给予抗原呈递细胞信号以在初期激活T细胞，一个防止癌细胞从耗竭的T细胞免疫逃逸。因而，将二者联用，无望经过均衡T细胞活性以失掉药效的提升。

Nature近日发布了目前与PD-1/PD-L1抗体药物组合停止临床实验的295个药物靶点，CTLA-4 相关药物临床实验数量排名第二，仅次于化疗。

不同药物与PD-(L)1抗体药物联用的临床实验数量

目前，CTLA-4+PD-(L)1抑制剂组适宜应症探究最多，停顿最快的是BMS的两大免疫反省点抑制剂Ipilimumab 和Nivolumab，先从Ipi+Nivo已被同意的黑色素瘤、肾细胞癌和高MSI/MMR缺陷的结直肠癌三个顺应症说起。

片面占据早期黑色素瘤医治

组合疗法Nivo1mg/ kg+Ipi 3mg / kg Q3W，用药4周期，随后Nivo3mg / kg Q2W单药维持医治直至疾病停顿或呈现不可耐受毒性，曾经成为12岁以上青少年和成人无论BRAF渐变形态的一线医治。

2015年10月1日，美国FDA同意用于BRAF V600渐变野生型转移性黑色素瘤一线医治；

2016年1月23日，美国FDA同意用于无论BRAF渐变形态转移性黑色素瘤一线医治；

2017年7月24日，同意用于12岁以上青少年无论BRAF渐变形态转移性黑色素瘤一线或以上医治。

往年的ESMO发布了CheckMate-067实验的5年生活新打破，一线医治早期转移性黑色素瘤患者时，与Ipi和Nivo辨别单药疗法相比，Nivo+Ipi改善了总生活期，三组5年总生活率辨别为26%、44%和52%，这将10年前早期转移性黑色素瘤5年生活率的5%，进步到了史无前例的10倍，但是3/4级不良反响在联用组绝对于Nivo和Ipi单药都翻番，辨别为59%, 23% 和28%。

CheckMate -067实验5年随访生活曲线

Ipi+Nivo对无症状脑转移早期黑色素瘤疗效显示疗效：超越1/3的早期黑色素瘤患者在诊断时呈现脑转移，有高达75%的黑色素瘤患者因发作脑转移而死亡。CheckMate 204 实验归入101名无症状脑转移患者， 与一线医治用药方式分歧，中位随访达20.6个月，颅内外反响率为54%和49%。所以关于小体积、低数量转移灶，无症状的脑转移患者也答应以不需求停止平面定向放射手术也可有取得生活获益。

Ipi+Nivo作为III期黑色素瘤新辅佐效果更优：部分黑色素瘤手术医治后仅有Nivo和Pembro被同意用于辅佐医治，OpACIN 实验初次探究Ipi+Nivo作为IIIB/C期黑色素瘤患者新辅佐或辅佐医治，后果显示30个月OS在新辅佐和辅佐辨别为90%和67%。

免疫医治逐步成为肾细胞癌一线医治的主流

Ipi+Nivo曾经在2018年4月16日获批用于中高危早期RCC一线医治，为免疫医治成为早期肾细胞癌一线医治添加更多证据。CheckMate-214实验中Ipi+Nivo比舒尼替尼降低了37%的死亡风险，往年8月发布的更新临时生活随访后果也分歧，中位随访32.4个月，Ipi+Nivo的OS未到达，舒尼替尼组为26.6个月。

肾细胞癌一线医治免疫医治实验无效性

目前早期肾细胞癌一线医治药物还是以VEGFR抑制剂为主，Ipi+Nivo是独一双免疫结合医治且生活优势分明，但仅用于中高危患者人群，这局部市场很能够终将被可用于全患者人群的Axitinib与Avelumab或Pmebrolizumab联用的组合所取代，许多低危患者人群仍是VEGF驱动。

向高MSI/MMR缺陷的结直肠癌火线医治推进

Nivo+低剂量Ipi是继Pembro和Nivo单药辨别被同意用于高微卫星不波动性/MMR缺陷实体瘤二三线医治后，也在2018年7月11日获批用于这一高度未满足的人群。

含有MSI高/ MMR缺陷型的肿瘤类型和阶段

高MSI/MMR缺陷结直肠癌免疫医治实验无效性

鉴于高MSI/MMR缺陷次要存在于不到10%的结直肠癌，子宫内膜癌和胃腺癌中，人群市场不大，但Checkmate-142在 2018年更新了实验中一线医治人群一年生活积极的数据，无机会向一线推进。

NSCLC一线医治探究之路一波三折

自Pembro结合化疗首先获批用于转移性NSCLC一线医治后，BMS也希望能打入一线医治，这一路颇为曲折，等待最终后果发布。

2019年10月22日，BMS宣布Nivo+低剂量Ipi后再结合两轮化疗，用于早期NSCLC一线医治的三期临床研讨CheckMate-9LA到达总生活期的次要起点。这个实验设计与CheckMate-227part1相似，不同之处在于，Nivo+Ipi联用组还参加了两个化疗周期。

归入2200名肺癌患者，3个一线医治III期合为一的Checkmate227

Checkmate227实验从目前发布的后果看，忧过于喜：一是part2中Nivo+化疗比拟化疗未显示生活优势；二是part 1a+b局部在高TMB程度人群Nivo+Ipi比化疗虽能OS明显性延伸，但依据欧盟审评中心要求补充低TMB程度人群无效性数据时发现，OS在TMB高和低程度人群无差异，然后BMS不得不撤回了Nivi+Ipi在高TMB程度人群NSCLC一线医治的上市请求。

TMB高程度的肿瘤，代表着肿瘤细胞中能被免疫零碎辨认的肿瘤新抗原数量能够越多，曾被以为是在I-O医治中较为有前景的生物标志物，但从目前临床证据看，TMB作为在肺癌中生物标志物被浇冷水：先是AZ的归入TMB≥20 mut/Mb人群NEPTUNE实验失败，然后往年ESMO会议发布的tTMB在KEYNOTE-189和021用于转移性NSCLC患者一线研讨中探究性剖析显示，TMB不能预测pembro的疗效，且TMB与PD-L1表达程度也无相关性。

给BMS带来抚慰的是part 1a局部PD-L1≥1%人群Nivo+Ipi比化疗显示生活优势，但是Pembro+化疗曾经获批于这一人群，且Nivo+Ipi毒性更大，除非OS能更分明逾越，否则比拟难压服患者选用。

NSCLC一线免疫医治实验无效性

在小细胞肺癌Nivo+Ipi停顿低于预期，CheckMate 032实验中的Nivo±Ipi vs. Nivo单药，虽然ORR有所进步：21.9％ vs. 11.6％,但两组的OS没有明显性差别，且结合组3/4级医治相关不良事情是Nivo单药的3倍。

晚期探究显示优势，需求更大规模的验证性实验

还有其他不少顺应症在晚期探究显示肿瘤应对优势，近期发布新后果的有以下顺应症。

间皮瘤：胸膜间皮瘤极具侵略性，目前无一线培美曲塞和铂类化疗后停顿的规范疗法，Nivo+Ipi比Nivo单药显示生活优势，mOS辨别为15.9和11.9个月，这是个好兆头，目前正在停止III期实验，停顿较快。

胃食管癌：CheckMate-032实验探究了Nivo单药和Nivo+Ipi两种不同剂量组合用于经过至多1线医治的早期胃食管癌患者，12个月PFS在单药组达8%,而联用组最高可达17%，比照Pembro被同意用于食管鳞癌二线医治，Pembro单药相比化疗，12月PFS辨别为15%和9%。

前列腺癌：表达AR-V7的转移性前列腺癌是一种攻击性表型，生活率较低。AR-V7阳性肿瘤能够富含DNA修复缺陷，能够使它们对免疫反省点阻断更为敏感，在一个Nivo+Ipi的II期实验中也显示对具有DRD的AR-V7转移性前列腺癌显示初步疗效。

肉瘤：在Alliance A091401实验中，归入至多承受过一线零碎性医治的转移性肉瘤患者，探究了Nivo+Ipi两种不同联用剂量，后果显示ORR在联用组优于单药组，辨别为14%和5%。

联用添加的平安性成绩不容小觑

在运用免疫医治的进程中，由于脱靶效应形成免疫零碎过度激活而带来的毒性，被称为免疫相关不良反响irAE，从临床实验数据和药物戒备数据库中都发现CTLA-4与PD-(L)1抗体药物联用时irAE比单药高。

依据WHO药物戒备数据库显示，致命irAE在CTLA-4+PD-(L)1抗体联用，PD-(L)1抗体和CTLA-4抗体单药中发作率辨别为1.23%，1.08%和0.36%，因联用形成死亡的次要irAE有结肠炎，心肌炎，肝炎，肺炎和肌炎，其中肌肉炎，特别是肌有力常和心肌炎同时发作。虽然从症状发作到死亡的中位工夫为32天，目前尚无生物标志物可以牢靠地预测irAE，取决于肿瘤和医治类型，其真实临床医治进程中有能够随时发作。

ipilimumab+PD-1抗体药物irAE发作水平和工夫

3/4级的irAE常需求运用糖皮质激素注射剂或更强的免疫抑制剂如TNF-α抑制剂如infliximab等，此时需求思索兼并用药能够带来的疲惫或增重等其他不良反响。目前随着CTLA-4+PD-(L)1抗体药物被运用于越来越多的早期肿瘤患者中，与毒性管理相关的经济性成绩也是值得关注的。

关于联用毒性管理也有一些探究，包括给药方式的调整，如直接在短期CTLA-4抗体后再停止PD-1抗体的医治能够具有类似的疗效，但毒性降低，或经过预防性地运用TNF抑制剂也能无效缓解CTLA-4和PD-1抗体联用时发生的反作用，特别是肝炎和结肠炎的疾病水平，甚至还能加强抗肿瘤的疗效。

其他临床在研产品

其他在研的CTLA-4+PD-(L)1抗体组合还有阿斯利康的Durvalumab + Tremelimumab，Agenus制药的AGEN1884 + AGEN2034，OncoImmune 的CTLA-4抗体ONC-392+Pembrolizumab，再生元的PD-1抗体Cemiplimab+Ipilimumab，和CTLA-4抗体REGN 4659+ Cemiplimab。

还有其他针对CTLA-4+PD-1双靶点产品，其中双抗或交融蛋白进度较快，其经过阻断两个靶点发生的加和性/协同效应或同时衔接两种受体完成单一特异性抗体无法完成的成效，目前都尚未有临床后果发布。2019年国内卡博替尼可以报销医保吗？

局部临床阶段CTLA-4+PD-(L)1双靶点产品