达克替尼一线治疗常见不良事件管理与汇集安全分析

　　达克替尼，如遗落民间的皇子般被皇室所遗弃。虽然有着与突变蛋白强大的结合力，多蛋白抑制，延缓患者耐药等多功能优点。但终究因其较高的不良反应发生率而被人们所摒弃，正如皇室的皇子，骨子里流淌着高贵的血液，但因其民间生活的平民习气被皇室所排斥。

　　从此，达可替尼开始了它“不服命”的逆袭之旅……

　　达克替尼决战ASCO大会

　　2017年与2018年的ASCO大会，可以说是达克替尼逆袭之年，无论从无进展生存时间，还是总生存时间，达克替尼完胜吉非替尼。然而，不能忽视的是达克替尼3级以上不良反应及临床试验减量率均居高不下。

　　因此达克替尼常见不良事件管理与汇集安全分析就显得尤为重要，同时，对达克替尼不良反应进行有效管理也是迫在眉睫。

　　达克替尼不良反应管理汇集安全分析

　　纳入以45mg/天起始剂量接受一线达克替尼治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，高达98％的患者（251/255）经历了不良反应事件。最常见的是腹泻，皮疹，口腔炎，指甲紊乱和皮肤干燥，47％和52％的患者分别出现了剂量中断和剂量减少。减少剂量后观察到较少的3级关键不良反应。达克替尼通常是可以耐受的，大多数报道的不良反应通过标准的医疗管理和剂量调整是可控的。

　　试验概述

　　达克替尼一线治疗的两项临床试验包括ARCHER1050和A7471017。

　　ARCHER1050研究结果表现出疗效的显著改善。其中，达克替尼与吉非替尼的中位PFS分别是14.7与9.2个月；中位OS分别是34.1与26.8个月。与其他EGFRTKI类似，未出现新的不良反应。在达克替尼组中，最常见的3级不良事件（AEs）包括痤疮皮炎（14%），腹泻（8%）和甲沟炎（7%），5名患者发生4级AE，9%的患者出现严重AE，10%因为治疗相关AE而停药，这与吉非替尼组的永久性停药率相似（7%）。

　　对ARCHER1050和A7471017（队列A）试验进行汇总安全性分析，主要目的是分析患者一线使用达克替尼相关的关键药物不良反应（ADRs）和患者报告结局（PROs）的发生率和处理方法。最常见的ADR以发病时间，持续时间和严重程度为特征，而关键ADR的管理则根据剂量减少和剂量中断的使用进行评估。第二个目标是根据从这些研究中获得的经验，为与达克替尼治疗相关的关键性ADR制定管理指南。

　　试验结果

　　在255名意向分析患者人群中，251名（98％）报告了至少一项ADR。达克替尼最常见的ADR是腹泻，皮疹，口腔炎，指甲紊乱和皮肤干燥。1级和2级严重程度的ADR分别发生在31名患者（12％）和102名患者（40％）中;112名患者（44％）发生3级事件，4名患者发生4级事件（2％）。2名患者发生5级事件（0.8％;腹泻和肺炎）。17名患者（7％）报告严重ADR，最常见的是腹泻（n=5;2％），间质性肺病（n=3;1％），皮疹（n=3;1％）和食欲下降（n）=3;1％）。

　　119例患者（47％）和133例患者（52％）分别报告了与ADR相关的剂量中断和剂量减少，其中皮疹、指甲紊乱和腹泻是剂量中断和剂量减少的最常见原因。17名患者（7％）因ADR而永久停止治疗，最常见的是皮疹（n=6;2％），间质性肺病（n=5;2％）和腹泻（n=2;0.8％）。在这17名患者中，有6名因严重ADR而永久停用达克替尼。

　　腹泻

　　腹泻是一线达克替尼治疗报告的最常见ADR，发生于226例患者（89％）。大多数患者的事件为1级或2级（n=202;79％）;23名患者发生3级事件（9％），一例5级腹泻患者发生在未寻求止泻治疗的患者身上。腹泻的发生在治疗的第一个周期中，共有189名患者（74％），从第一次剂量到第一次事件发作和最差事件（最大CTCAE等级）的中位时间分别为7天和14天。3级腹泻患者腹泻的中位持续时间为7天。腹泻导致26名患者（10％）中断剂量，19名患者减少剂量（7％）。在所有接受ADR剂量减少的患者中，在第一次和第二次药物剂量减少后的时间间隔内报告的2级或3级腹泻事件变少。两名患者（0.8％）永久性因腹泻而停用达克替尼（2级，n=1，0.4％;5级，n=1，0.4％）。

　　皮疹

　　皮疹是用达克替尼报道的第二常见的ADR，发生在210名患者中（82％）。最常见的ADR是痤疮皮炎（50％），瘙痒症（22％），手掌-足底红斑感觉综合征（18％），皮疹（17％）和痤疮（13％）。

　　143名患者（56％）患有1级或2级ADR，67名患者（26％）患有3级ADR;没有报告4级或5级事件。3名患者（1％）皮疹被归类为严重（2级,n=1;3级，n=2）。从第一次剂量到第一次事件发作和最差事件的中位数时间（最大CTCAE等级分别为12天和51天。3级事件的中位皮疹持续时间为17天。皮疹导致68名患者（27％）中断剂量，其中43名（17％）患有3级皮疹，84名患者减少剂量（33％）。

　　在由于ADR导致剂量减少的所有患者中，在达克替尼剂量减量至30mg/天之后的时间段内观察到比剂量减少前更少的3级皮疹事件。6名患者（2％）因皮疹而永久停用达克替尼（2级，n=3;3级，n=3）。如下图所示：

　　皮肤干燥

　　皮肤干燥发生在85名患者（33％）中，大多数事件的严重程度为1级或2级（32％）。4名患者发生3级事件（2％），未报告4级或5级干性皮肤事件。

　　从第一次剂量到第一次事件开始和最差事件（最大CTCAE等级）的中位时间分别为50天和57天。3级事件患者的干性皮肤中位持续时间为9天。干性皮肤导致5名患者（2％）的剂量中断和8名患者的剂量减少（3％）。

　　在所有因ADR而接受剂量减少的患者中，与剂量减少前的时间间隔相比，在剂量减少后的间隔期间观察到更少的3级干性皮肤事件。没有患者因皮肤干燥而永久停用达克替尼。

　　指甲紊乱

　　指甲紊乱发生在167名患者（66％）中，大多数患者表现为1级或2级（57％）。22名患者（9％）发生3级事件，未报告4级或5级事件。没有任何指甲紊乱事件被归类为严重。

　　指甲疾病导致33名患者（13％）的剂量中断和42名患者的剂量减少（16％）。没有患者由于指甲紊乱而永久性地停用达克替尼。

　　口腔炎

　　口腔炎发生在183名患者（72％）中，并且在大多数患者中表现为1级或2级（n=171;67％）。11名患者（4％）发生3级事件，1名患者（0.4％）发生4级事件;没有发生5级事件。两名患者（0.8％）患有3级口腔炎事件被归类为严重。从第一次剂量到第一次事件开始和最差事件（最大CTCAE等级）的中位时间分别为8天和10天;在3级事件的患者中，中位持续时间为19天。一名患者的4级口腔炎持续9天。口腔炎导致22名患者（9％）中断剂量，12名患者减少剂量（5％）。在因ADR而接受剂量减少的所有患者中，剂量减少后的间隔中报告的2级或3级口炎事件较少。一名患者（0.4％）由于3级口腔炎而永久停用达克替尼。

　　结论

　　达克替尼起始剂量为45mg/天是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的有效一线治疗，与吉非替尼相比，PFS和OS显著改善。与达克替尼相关的最常报告的ADR包括腹泻，口腔炎，皮疹，皮肤干燥和指甲紊乱，超过一半的ADR为1级或2级。大多数与达克替尼相关的ADR可通过标准医疗管理或剂量修改进行有效管理。另外，主动咨询也是患者护理不可或缺的组成部分。达克替尼治疗的有效管理有助于提高治疗相关症状的耐受性和患者体验，使患者能够继续治疗。

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