新药M7824（PD-1升级版）有机会克服肿瘤的抗药性！

【双功能性免疫疗法】

简单理解，M7824就是PD-L1的增强版，能同时拮抗TGF-β与PD-L1，两个系统同时起效又具有协同作用，能大幅提高治疗肺癌的有效率。此外，TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。

今年的2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）有不少最新研究结果引起大家的广泛关注。其中默克公司在研新药M7824最备受瞩目。这是一款还在研发过程中的的双功能性免疫疗法药物，能同时靶向PD-L1通路和TGF-ß通路，有望唤醒和恢复免疫系统的抗肿瘤反应，达到控制肿瘤生长作用。

（2018年美国临床肿瘤学会ASCO）

【小细胞肺癌治疗数据】

在非小细胞肺癌患者群体中，这款创新疗法取得了良好的效果：给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率（ORR）为22.6％，PD-L1高表达患者ORR为33.3％。给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率（ORR）则高达71.4%。

【临床用词解释】

CR：完全缓解，Complete Response 所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持 4 周。

PR：部分缓解，Partial Response 靶病灶最大径之和减少 ≥ 30%，至少维持 4 周。

ORR：总体缓解率，Overall Response Rate 经过治疗 CR+PR 患者总数占对于总的可评价病例数的比例。

【对比M7824与PD-1】

M7824同时有两个靶点，能同时拮抗TGF-β与PD-L1，同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。

由于具有双靶点提升了药物的有效率，与之前使用单一靶点药物相比，M7824的总体缓解率得到大大提高。

【M7824或许可克服细胞抗药性】

调节性T细胞以TGF-β为信号区分体内正常细胞和外源细胞，当TGF-β 信号被肿瘤利用，它就会促进肿瘤的进展并协助他们逃脱免疫系统的追捕。肿瘤细胞通过生成大量TGF-β，让癌细胞快速分离，同时抑制免疫细胞对它们的持续追杀。阻断该通路可与PD-1/PD-L1治疗起到联合作用，同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。

（联合阻断TGF-β和抗PD-L1可逆转肿瘤免疫逃逸）

（M7824的组成）

M7824一端是能识别结合PD-L1的抗体，另一端则是用TGF-β的受体，同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路能够促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。

实验显示M7824可以特异的结合PD-L1和TGF-β的三个亚型。多种小鼠肿瘤模型证实M7824在体内的疗效：M7824让肿瘤体积在小鼠体内大幅度缩小，其疗效比单用PD-L1抗体或者TGF-β抗体要好很多。

【M7824动物试验结果】

M7824还显著的抑制了乳腺癌细胞的肺转移。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824生存曲线数据很好，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。

【I期临床试验】

目前，正在进行的I期临床试验(NCT02517398)的扩增队列中，提供了M7824抗肿瘤免疫应答的进一步结果，包括其治疗人乳头状瘤病毒(HPV)相关癌症患者(与国家癌症研究所NCI合作)以及晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床数据。

- 非小细胞肺癌NSCLC

其中，在最新公布的ASCO摘要中，该在研药物在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了优异的临床结果：二线治疗NSCLC ，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达的群体(PD-L1>80%)中，M7824的ORR更是高达71.4%(n=5/7)。

综上，这些数据表明M7824的潜力，并提供证据表明TGF-βtrap与抗PD-L1机制的组合可以在这些具有显著医疗需求的患者组中产生抗肿瘤活性。且在这两项研究中，治疗耐受性良好，安全性数据与整个I期临床项目中的观察结果一致，没有发现新的安全信号。

【M7824对多种实体肿瘤有效】

除了非小细胞肺癌，M7824在针对宫颈癌、胰腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果(NCT02517398)。 19名晚期实体瘤患者接受了每不同剂量水平的M7824治疗，直至病情进展或不可接受的毒副反应。

试验结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效：1例宫颈癌患者(HPV感染阳性)达获得完全缓解(M7824，10mg/kg)，由于不良反应，患者在第10.5个月时停药，但临床上仍表现为持续缓解；1例具有微卫星错配修复缺陷的胰腺癌患者，在第4.5个月获得部分缓解(影像学观察到的病灶缩小30%以上)，肿瘤标志物表现持续下降，第10.5个月出现病情进展(M7824，3mg/kg)；1例发生肝转移的HPV阳性的肛门癌患者，获得部分缓解(M7824，0.3-10mg/kg)；1例HPV感染状态未知的宫颈癌患者，获得部分缓解(M7824，20mg/kg)；

（1）一位宫颈癌患者达到了持续完全应答（病灶都消失了）。入组M7824的临床试验后，在用药7.5个月后，CT扫描显示达到完全缓解，在13个月的再次扫描仍未发现病灶，证明反应是持久。

（2）胰腺癌患者用药4.5个月后病灶缩小30%。这位61岁的男性患者，化疗后入组M7824的临床试验，治疗3个月的CT扫描显示部分缓解，4.5个月时仍显示部分缓解（30%），半年后CT扫描显示病灶竟缩小49 %。

（参考资料）

- http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217737.html
- http://acir.org/weekly-digests/2018/march/tgf%CE%B2-spells-trouble-for-cancer-immunotherapy-response
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29343622

- http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.long

- 《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β.》

- 《Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors. 》