米哚妥林药理毒理学研究成果！

米哚妥林药理毒理学研究成果！

　　1.米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的小分子抑制药。

　　体外生化或细胞试验表明，米哚妥林及其人体内主要活性代谢物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突变和酪氨酸激酶结构域突变、酪氨酸蛋白激酶KIT基因的野生型和D816V突变体、血小板衍生生长因子受体α/β、血管内皮生长因子受体-2)及丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶C族成员的活性。米哚妥林显示抑制FLT3基因受体信号和细胞增殖的能力，诱导白血病细胞表达ITD和TKD突变体的FLT3受体凋亡或过量表达野生型FLT3和血小板衍生生长因子受体细胞。米哚妥林也抑制肥大细胞KIT信号、细胞增殖和组胺释放的能力，并诱导细胞凋亡。

　　2. 致畸、致突变

　　尚未对米哚妥林进行致癌性研究。米哚妥林无基因毒性，体外细菌回复突变试验(Ames试验)或中国仓鼠V97细胞试验均为阴性。体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，米哚妥林能增加多倍体细胞的突变频率，但不引起染色体断裂。体内大鼠骨髓微核试验，给予最大耐受剂量(maximumtolerateddose，MTD)200mg·kg-1，按体表面积计算，1200mg·(m2)-1，相当于人用推荐剂量的20倍，不发生染色体断裂。

　　3. 对生殖能力的影响

　　分别对雄、雌性大鼠饲喂米哚妥林10，30和60mg·kg-1·d-1，按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)计算，分别相当于人用推荐剂量的0.01，0.05和0.1倍，雄大鼠服药剂量≥10mg·kg-1·d-1时，观察到睾丸退行性变和萎缩，剂量为60mg·kg-1·d-1，精子计数减少，活动度降低和生殖器官质量降低;而观察到雌性大鼠胚胎再吸收增加，受孕率、植入物和活胚胎数降低。在一项对雄性犬进行为期3个月的毒理学研究，给予≥3mg·kg-1·d-1的剂量，相当于人用推荐剂量药物接触量的0.01倍，出现精子抑制作用。