普纳替尼Iclusig(Ponatinib)效果怎么样？

普纳替尼Iclusig(Ponatinib)效果怎么样？

　　普纳替尼(Ponatinib)是阿瑞雅德(Ariad)开发的三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，商品名为Iclusig。

　　其经过一期和二期临床试验，于2012年12月14日被美国食品药品管理局(FDA) 特许经过快速审批上市销售，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)及 费 城 染 色 体 阳 性(Ph+) 的急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。

　　尽管第一代、二代TKIs改善了CML及Ph+ALL患者的临床结局，但耐药仍发生在一些BCR-ABL突变患者中，尤其是T315I突变。在第三代TKIs普纳替尼获批之前，市场上没有TKIs能克服这些BCR-ABL突变患者耐药、难治或不耐受的情况。普纳替尼的注册二期临床研究中，共收入449例CML或Ph+急淋患者(其中慢性期CML病人267例)。

　　疗效分析显示，在慢性期CML患者中，主要细胞遗传学总反应率为56%(其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是51%和70%)，主要分子学总反应率34%(其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是27%和56%)。在加速期CML、急变期CML和Ph+急淋患者中，普纳替尼取得的主要血液学反应率分别为55%、31%和41%。因此，Ponatinib是一种强有效的口服TKIs，对于难治性的CML患者，尤其有T315I突变的患者来说，该药成为非常重要的临床选择。

　　但距离普纳替尼加速审批还不到 1 年的时间(2013 年 10 月 31 日)，FDA 宣布鉴于普纳替尼“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，要求生产商Ariad Pharmaceuticals停止其销售和推广，这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药。

　　据 FDA 官方网站报道其开展的一项调查显示，自普纳替尼获批以来，血栓和血管狭窄事件不断增加。在一项中位随访时间为 1.3 年的Ⅱ期临床试验以及一项中位随访时间为 2.7 年的Ⅰ期临床试验中，分别约有24%和 48%的患者出现了严重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢体血流中断致组织坏死，以及“肢体、心脏和大脑血管重度狭窄需要行紧急手术以恢复血流”。

　　无论是伴或不伴心血管危险因素的患者都出现了这类事件。试验中， 67%的患者经普纳替尼治疗后出现了高血压; 8%出现了心衰，包括致死性病例。而在 2012 年 12 月批准该药时，只有14%的患者出现血栓和血管狭窄事件。 FDA 建议，对治疗没有应答的患者应立即停药，与医生讨论其他治疗方案。 如果患者对治疗有应答， 并且“医生判定治疗的潜在效益大于其风险” 。

　　欧盟人用药委员会(CHMP)于2013年 11 月 18～21日的会议上讨论了 PRAC 的建议，并形成“普纳替尼不应用于有心脏病或中风病患者中，除非潜在效益大于风险，而且即使使用，也必须在开始用药前积极控制住心血管风险因素”的用药风险控制建议，同时建议患者治疗期间应该控制好高血压，应密切监测患者血管闭塞或血管栓塞的发生。

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