曲美替尼MEK1/2的抑制剂与达拉菲尼或地高辛联合治疗转移性黑色素瘤的效果良好！

曲美替尼是MEK1/2的抑制剂，尽管曲美替尼已被FDA批准用作治疗BRAF V600突变的转移性黑色素瘤的单一药物，但与单药BRAF抑制剂相比，其效果较差，因此很少使用。

其最常见的不良反应是皮疹，腹泻、疲劳和外周水肿。目前对于该药的研究主要集中在联合应用上，常见的用法是与BRAF抑制剂达拉菲尼联用，该方法已有多个实验证明其有效性和安全性。

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，将870例完全切除的BRAFV600E或V600K突变的Ⅲ期黑色素瘤患者随机分配至联合治疗组或安慰剂组。联合治疗组438人口服达拉菲尼150mg，每日两次，联合口服曲美替尼2mg，1次/d，安慰剂组432人使用安慰剂作为对照。在中位随访期2.8年时，联合治疗组的估计3年无复发生存率为58%，安慰剂组为39%，复发或死亡风险比为0.47(95%CI:0.39-0.58;P＜001);联合治疗组3年总生存率为86%，安慰剂组为77%，死亡风险比为0.57(95%CI:0.42-0.79;P=0.000 6)，联合治疗组的远处转移生存率和无复发率也高于安慰剂组。最常见的不良反应是发热和疲劳，其中多数患者完成了预定的12个月的联合治疗，不到1/3的患者中途停止治疗。

总之，这些结果证实了二者联合治疗的不良反应在可接受的范围内。除了与达拉菲尼联用，和一种常用的强心苷-地高辛联用也有可观的效果。

目前有临床前研究确定了包括洋地黄毒苷和地高辛在内的强心苷与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径抑制剂(包括曲美替尼)协同促进患者来源的黑色素瘤异种移植物的消退。一项Ⅰb期临床试验研究了20例晚期难治性BRAF野生型黑色素瘤患者，每日一次口服地高辛0.25mg和曲美替尼2mg，每个患者至少接受时间为8 w的1个周期治疗。总体疾病控制率为65%(95%CI:0.41-0.85;P=0.0006)，其中PR4例，分别持续2、4、6和8个月;9例SD，分别持续2、2、2、4、5、6、7、10和10个月。PR和SD患者的平均中位疗程为5个月。

地高辛联合曲美替尼耐受性良好，在BRAF野生型转移性黑色素瘤患者中实现了较高的疾病控制率。

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