劳拉替尼(Lorlatinib)是怎么发挥功效的？

劳拉替尼

　　劳拉替尼(Lorlatinib)的化学分子式

　　在2018年11月2日，美国FDA便批准辉瑞研发的新一代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)上市，用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　由于疗效显著，美国FDA加快推进了劳拉替尼(Lorlatinib)上市，据悉，此前FDA已经授予其突破性疗法和“孤儿药”地位(用于预防、治疗、诊断罕见病的药品)。对于ALK阳性患者来说，也是天大的福音!

　　劳拉替尼(Lorlatinib,PF-06463922)是由辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性(晚期)非小细胞肺癌(NSCLC)的研究性治疗。

　　劳拉替尼的优势是对血脑屏障通透性高，对中枢神经系统转移的非小细胞肺癌发挥较好的效力。

　　那么ALK阳性肺癌是一种什么类型的癌症呢?

　　众所周知，肺癌是对人类威胁最大的恶性肿瘤之一，在男性中发病率和死亡率排第一位，女性发病率和死亡率排第二位。肺癌中，最常见的因属非小细胞肺癌(NSCLC)，约占肺癌的85%;其中ALK阳性发病率占非小细胞肺癌(NSCLC)的3%~5%。

　　ALK阳性中国发病率远高于欧美，高达5.3%，欧美人群约2.5%。ALK阳性偏好于不吸烟人群，曾经有研究表明，中国患者人群不吸烟患者ALK阳性NSCLC患者的比例达到了NSCLC患者总体的11.6%占比，EGFR/KRAS基因突变的不吸烟患者ALK阳性比例高达42.8%。

　　在中国也有很多不吸烟的人群患上肺癌

　　劳拉替尼(Lorlatinib)的工作原理

　　某些类型的NSCLC在ALK基因中具有异常重排，导致其在脑外活跃。这些被称为ALK阳性(ALK+)肿瘤。ALK是一种“受体酪氨酸激酶”(RTK)，参与传递信号以控制细胞生长，分裂和成熟。突变的ALK促进癌细胞的生长和扩散。ALK + NSCLC肿瘤经常扩散到大脑。

　　在NSCLC细胞中，另一种称为ROS1的RTK也可能具有导致其持续活跃的突变。据信这有助于肿瘤细胞增殖和存活。

　　劳拉替尼(Lorlatinib)是一种小分子，可以靶向和抑制ALK和ROS1的作用，阻止肿瘤的生长和扩散。

　　与劳拉替尼(Lorlatinib)一样身为ALK靶向的药物还有那些

　　非小细胞肺癌中，EGFR突变是最常见的，临床上应用的靶向药物也是比较多的，患者的选择也多。对于ALK患者来说，无疑也是幸运的，随着劳拉替尼的上市，可以做其他基因突变无法实现的有效轮回用药。

　　目前针对ALK突变的靶向药物有一代ALK靶向药克唑替尼(Crizotinib)，二代ALK靶向药包括色瑞替尼(Ceritinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布加替尼(brigatinib)，以及刚上市的三代ALK靶向药物劳拉替尼(Lorlatinib)。

　　与劳拉替尼(Lorlatinib)相同性质的ALK靶向药生产线

　　据估计，人类中有约10%肿瘤是这些基因种系变异遗传而发生的。虽然这些肿瘤在肿瘤总负荷中所占比例不大，但对于携带这些种系变异的个人和家族来说，危害几乎是100%的。因此，对特定的高危人群和个体进行变异基因检测，并对携带者进行有效的防治或干预，是预防肿瘤发生的重要措施。

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　　劳拉替尼(Lorlatinib)惊艳的临床数据

　　此次获批，主要基于辉瑞公司公布的Ⅱ期临床试验数据。该试验评估在不同队列中接受治疗的患者的疗效。劳拉替尼(Lorlatinib)在Ⅱ期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移瘤的持久的疗效。

　　该试验纳入275名NSCLC患者，根据生物标志物(ALK阳性或ROS1阳性)和之前的治疗被归为6个组列。大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗，采用劳拉替尼(Lorlatinib)100mg qd(每日)治疗，分析整体客观缓解率以及颅内缓解率。

　　在劳拉替尼(Lorlatinib)临床试验中统计的癌症缓解率

　　劳拉替尼在临床试验中的具体应用

　　劳拉替尼(Lorlatinib)正在进行1/2期临床试验(NCT01970865)，目前正在北美，澳大利亚，欧洲和亚洲的网站招募参与者。

　　该试验的第1阶段部分的目的是评估劳拉替尼(Lorlatinib)在ALK+或ROS1+转移性NSCLC患者中的安全性，药代动力学，药效学和剂量。

　　该部分试验的结果发表在临床肿瘤学杂志上，表明该治疗耐受性良好，并显示出患者的临床活动。基于这些结果，试验已进展至第2阶段，剂量为100mg，每日一次。第2阶段旨在评估治疗在减少脑转移方面的安全性和有效性。

　　辉瑞公司最近也开始招募参与者进行一项名为CROWN研究(NCT03052608)的3期临床试验，将劳拉替尼(Lorlatinib)与类似的治疗药物Xalkori(crizotinib)进行比较。

　　根据正在进行的临床试验结果，2017年4月27日，辉瑞宣布劳拉替尼已获得美国食品和药物管理局(FDA)的突破性治疗指定，用于治疗之前曾接受过治疗的ALK+转移性NSCLC。更多ALK抑制剂。

　　劳拉替尼(Lorlatinib)的临床试验中最常见的不良反应是高胆固醇血症(血液中的高胆固醇水平)和外周水肿(由于水潴留导致的组织肿胀)，特别是在手臂和腿部。