抗CD19、CD3双特异性单克隆抗体——博纳吐(Blinatumomab)单抗

博纳吐单抗是利用DNA重组技术制备的一种双特异性的单链抗体双特异性T淋巴细胞衔接器(bispecific T－cell engager，BiTE)，该抗体同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T淋巴细胞表面的CD3抗原。于2014年12月获得FDA的快速批准，用于治疗复发/难治性前体B－ALL。

 

2015年发表的博纳吐单抗Ⅱ期单药临床试验中，研究者采用对189例成人复发/难治性前体B－ALL患者连续输注博纳吐单抗方案。方案共5个循环，每6周1个循环，每个循环4周，1～7 d用量为9 μg/d，之后改为28 μg/d。第2个循环结束后，63例(33%)患者达CR，18例(10%)达CR并伴外周血细胞计数部分恢复(CRh)。

其中，3例CRh患者在接下来的循环中达CR，32例(40%)达CR/CRh的患者随后行造血干细胞移植(HSCT)。13%的患者在治疗过程中出现神经毒性症状，3例出现3级细胞因子释放综合征(CRS)反应。中位随访时间为8.9个月，CR患者占45%[14]。该研究证明了博纳吐单抗单药抗白血病作用，但博纳吐单抗在病程早期的应用和与其他化疗方案联合应用问题，需要在以后的临床试验中进一步验证。

 

博纳吐单抗在儿童中的Ⅰ、Ⅱ期试验已经开展[15]。一项涉及美国、欧洲共26家单位的多中心研究，在Ⅰ期试验中共纳入49例复发/难治前体B－ALL患儿，年龄均<18岁。为研究博纳吐单抗的最佳剂量，将49例患儿采用随机数学表法分为4组，分别以5、15、30、15～30 μg/(m2·d)连续输注，4周为1个循环，循环间隔为2周。

以出现最少剂量限制性毒性(dose－limiting toxicities，DLT)条件下的最大耐受剂量(maximum－tolerated dosage，MTD)为最佳剂量，经分析各组不良事件发生情况，最终确定15 μg/(m2·d)为Ⅱ期试验的推荐剂量。Ⅱ期试验中共纳入70例患儿[26例为Ⅰ期试验中接受5、15 μg/(m2·d)治疗的患儿]对博纳吐单抗的有效性和安全性进行研究。每个循环的1～7 d博纳吐单抗用量为5 μg/(m2·d)，第8天起改为15 μg/(m2·d)，直至循环结束。

结果显示，27例(39%，95% CI 27%～51%)患儿在2个循环后达CR，其中14例(52%)获完全微小残留病反应(complete minimal residual disease response)。不良事件发生率分别为贫血36%、血小板减少21%、低钾血症17%，且有2例患儿在发生2级癫痫发作后中断治疗。该研究是第1个在儿童中进行的博纳吐单抗单药抗白血病试验，作为一项重要的治疗手段，博纳吐单抗的临床适应证还需进一步研究。