香港靶向药孤儿黑马疗法称号传统

近日，努力于开发下一代顺序化T细胞疗法用于癌症医治的生物制药公司Autolus Therapeutics宣布，美国FDA已授予其CD19 CAR-T产品（AUTO1）孤儿药称号，用于医治急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。

Autolus董事长兼首席执行官Christian Itin博士说:“我们很快乐AUTO1取得针对急性淋巴细胞白血病的孤儿药指定。从我们正在停止的研讨中报告的数据来看，我们曾经看到了很强的缓解率和出色的CAR-T细胞扩展和耐久性，而没有诱导初级别CRS（细胞因子释放综合征），这是一个严重的不良事情，影响了少量患者目前可用的CAR T医治。我们等待在往年年底向ASH提交有关AUTO1的数据。”

急性淋巴细胞白血病(ALL)

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种来源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病，以B细胞最罕见；异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功用，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。

这种疾速开展的血液B细胞恶性肿瘤，有绝对较高的肿瘤负荷，若不及时医治，能够在几个月内致命。依据美国国度卫生研讨院国度癌症研讨所的数据，到2019年，估计将有5930个新病例和1500个相关死亡病例。患者次要是儿童，也影响成年人，大约60%的病例发作在20岁以下。

虽然诱导化疗的反响率很高，但只要30 - 40%的成年患者能取得临时缓解。异样，儿童患者对一线医治(结合化疗)反响良好，但10-20%的患者化疗耐药疾病复发，招致高风险复发或难治性ALL的儿童患者的需求分明未失掉满足。

打破传统的CD19 CAR-T疗法

CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞外表抗原，绝大少数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。目前上市的两款CAR-T疗法，也都是以CD19为靶点，辨别是诺华的Kymriah (tisagenlecleucel，CTL019)，用于医治25岁以下的难治复发性B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）患者，以及Kite Pharma的Yescarta（axicabtagene ciloleucel），用于成人复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

CD19 CAR-T细胞医治白血病和淋巴瘤，其疗效取决于CAR-T细胞的植入和扩增。但是，CAR-T细胞的疾速活化和扩增可招致CRS，这在某些状况下能够危及生命，特别是关于老年患者和肿瘤负荷较高且耐受性差的患者。此外，CAR-T细胞的过度活化能够招致细胞耗竭并限制其继续性。

AUTO1是以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法，被设计为具有疾速结合动力学的CD19，允许CAR-T细胞无效辨认癌细胞，并注射细胞毒性蛋白启动细胞自我毁坏进程、疾速解离，然后再去结合下一个癌细胞。这个进程也被称为“连环杀手”。相比拟于传统的anti-CD19 CAR-T细胞疗法，AUTO1具有相反的结合率和更快的解离率，防止临时驻留在靶细胞上以防止CAR-T细胞的过度活化，并增加毒性和CAR-T细胞衰竭。这使得AUTO1能在坚持类似程度疗效的同时，具有更高的平安性。

Autolus2018年与UCL Business（UCLB）签署了一项答应协议，从而取得了AUTO1的全球开发和商业化权益，用于医治B细胞恶性肿瘤。AUTO1目前正在两项一期研讨中停止评价，一项在儿童ALL，另一项在成人ALL。2019年2月19日，大奥蒙德街医院（GOSH）的骨髓移植和伦敦大学学院（UCL）大奥蒙德街儿童安康研讨所Persis Amrolia教授展现了Autolus Therapeutics正在停止的第1期CARPALL实验的最新数据，AUTO1在平安性和成效性上都获得了积极的后果。

国际CAR-T技术绝对国外起步较晚，但近年来开展迅猛，无论是国际自主研发还是国外制药企业在中国市场停止规划，都逐渐构成了国际CAR-T疗法开发剧烈的竞争格式。而这其中CD19作为研发最成熟的一个靶点，以此为目的的CAR-T开发尤为剧烈。随着10月30日诺华的CAR-T疗法Kymriah在中国的临床实验请求取得默示答应，国际迎来了第10家取得CD19 CAR-T临床批件的企业；而CAR-T产品在中国获IND受理的企业总共是20余家，以CD19为靶点的企业就占据将近一半。

努力开发更平安无效的CAR-T

2016年，Autolus为开发新一代CAR-T疗法募集超一亿美元，渐渐进入群众视野；2018年6月，初次地下募股中募集了1.604亿美元在纳斯达克上市。它是2018年Endpoints News最看好的11家生物制药企业之一，也是《Gen》2019年3月评选的全球十大肿瘤免疫初创公司之一，称得上是CAR-T研发企业中的一匹“黑马”。

Autolus有着不小的目的，努力于开收回比方今曾经上市的或处于请求阶段的CAR-T疗法更平安无效的新一代疗法用于医治血液瘤以及实体瘤。该公司运用专有和模块化T细胞编程技术，设计准确定位的、可控制的和高活性的T细胞疗法，旨在更好地辨认癌细胞，打破其进攻机制并消弭这些细胞。目前，该公司有10款在研CAR-T细胞产品，其中已有5款CAR-T候选产品进入临床实验阶段。

同时靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一种CAR-T细胞疗法，其中BCMA是在大局部多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞外表表达的抗原，而在相反的癌细胞上除了靶向BCMA之外，同时靶向TACI将会使更多的患者从CAR-T疗法中获益。不会让BCMA表达下调或丧失的患者处于癌症复发的风险中。

而普通来说，TNF的另一受体TACI在骨髓瘤细胞上很少表达，但由于多发性骨髓瘤疾病自身的异源性特点，仍有一些骨髓瘤细胞表达TACI超越BCMA，就这点而言，其具有可以处理抗原逃逸的潜能。

另外，AUTO2还携带了RQR8平安开关，允许用单次高剂量的利妥昔单抗(rituximab)消弭T细胞。2017年9月，Autolus宣布在其针对MM(多发性骨髓瘤)的首例双重靶向CAR-T细胞疗法曾经完成了1/2期临床实验中的第一剂量队列研讨。

针对复发或难治性洋溢性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和儿童ALL的第一个双靶点T细胞疗法AUTO3，包括有靶向B淋巴细胞抗原CD19和CD22的两种独立的CAR。关于以上提到的两种顺应症，公司2017年第三季度曾经开端独自停止了AUTO3的1/2期临床实验。

其中，临床研讨的第一局部是为了确定儿童ALL和成人DLBCL患者对AUTO3的最大耐受剂量并树立引荐剂量。第二局部是扩张阶段，以进一步评价该引荐剂量下的平安性，耐受性以及临床活性。往年3月底，Autolus发布了AUTO3在儿科ALL患者中展开的I /II期 AMELIA实验的最新积极后果。另外，除了单药医治外，研讨人员还在ALEXANDER(针对DLBCL)研讨中评价AUTO3与反省点抑制剂短期结合用药的医治效果。

往年4月，FDA授予AUTO3医治ALL的孤儿药资历认定，或有潜力成为医治儿童ALL的best in class疗法。

以TRBC1为靶点的针对外周T细胞淋巴瘤的的T细胞疗法，在此之前，关于anti-TRBC1 CAR-T，该公司在威望学术期刊《Nature Medicine》上宣布了一篇重磅文章，详细论述了针对T细胞淋巴瘤患者医治的共同靶向战略。临床前研讨后果显示：其在T细胞淋巴瘤的小鼠模型中辨认并杀死了正常和恶性TRBC1而不包括TRBC2 T细胞。与靶向整个T细胞群体的非选择性办法不同，这种办法铲除了一局部含有恶性肿瘤的T细胞，同时保存了安康的T细胞亚群以维持正常的细胞免疫功用

AUTO6是以GD2为靶点的T细胞疗法，用于医治成神经细胞瘤。AUTO6的1期临床实验由英国癌症研讨中心(CRUK)资助和展开，初步数据显示其在该实体瘤顺应症中具有抗肿瘤活性。在AUTO6的根底上，公司开发了其下一代候选产品AUTO6 NG，其中包括额定的编程模块，经过延伸耐久性和使修正后的T细胞抵抗免疫抑制来加强其功用。AUTO6 NG的加强特性，使其有能够适用于医治表达GD2的实体瘤，包括神经母细胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、软组织肉瘤等。

估计AUTO6 NG的1/2期临床实验将会在2020年启动。在2019年11月6日至10日举行的第34届癌症免疫医治协会(SITC)年会上，Autolus Therapeutics将展现AUT06 NG的临床前数据，海报展现将突出AUTO6 NG在实体肿瘤顺应症中的可行性、平安性和无效性的临床前数据。

瞻望

肿瘤免疫疗法改动了癌症的医治方式，基于CAR-T疗法的疗效和市场前景，其开发和规划不断是各药企的必争之地。已上市的两款CAR-T开辟了此类疗法的市场，也某种水平指明了后续研发需求改良和打破的方向。Endpoints News曾评论Autolus公司就处在CAR-T疗法第二轮创新的最火线。目前该公司针对ALL已有两款CAR-T产品被FDA授予孤儿药称号（AUTO1和AUTO3），将来能否锋芒毕露，我们拭目以待！

参考出处：

1.https://www.biospace.com/article/releases/autolus-therapeutics-receives-fda-orphan-drug-designation-for-auto1-for-treatment-of-acute-lymphoblastic-leukemia/

2.https://www.biospace.com/article/releases/autolus-therapeutics-to-present-preclinical-data-on-aut06ng-at-the-sitc-annual-meetingposter-presentation-will-highlight-preclinical-data-regarding-feasibility-safety-and-efficacy-for-auto6ng-in-solid-tumor-indication/

3.https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-immuno-oncology-startups/

4.https://endpts.com/autolus-engineers-a-100m-plus-ipo-for-itself-as-it-blueprints-a-new-generation-of-better-safer-cell-therapies/

5.https://endpts.com/the-endpoints-11-a-group-of-disruptive-upstarts-on-a-do-or-die-mission-to-launch-new-meds/

6.Autolus公司官网

7.SEC.gov