2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了詹姆斯·艾利森教授与本庶佑教授，以惩处二人在癌症免疫疗法范畴做出的杰出奉献。很少有人晓得，艾利森教授的妻子帕德曼莉·沙马教授也是一位研讨癌症免疫疗法的优秀迷信家，两人可谓是终身的协作同伴。
图片来源：沙马教授团体实验室主页截图
昔日，沙马教授课题组在顶尖学术期刊《细胞》上刊发重要研讨，提醒了肿瘤微环境能如何搅扰癌症免疫疗法的效果。此外，他们还找到理解决这一成绩的潜在方案。《细胞》杂志专门为这篇论文配上了专文解读，其重要水平可见一斑。
这项研讨的原因来自临床上一个风趣的察看。迷信家们发现，在病情曾经发作转移的去势抵抗性前列腺癌患者中，假如癌症曾经转移到了骨头，经典免疫疗法的效果就极为无限。风趣的是，假如只转移到了软组织中，患者的医治效果就要好得多。这是为什么呢？
从这些患者的骨髓处，研讨人员们提取了用于研讨的样本。实际上说，在免疫疗法的作用下，Th1辅佐细胞的数量应该猛增，促进CD8阳性免疫T细胞的激活，从而对肿瘤停止攻击。在病情只停留在软组织的患者中，这一景象也失掉了再度确认。但是在转移到骨头的患者体内，另一种辅佐细胞Th17的数量却有着分明上升。相反，研讨人员们简直看不到Th1辅佐细胞的影子。
▲《细胞》杂志对本文停止了专文评述
“这里的关键是缺乏Th1辅佐细胞。”沙马博士说道。她指出，不同的细胞因子，决议了辅佐细胞会分化成哪些不同的类型。呈现那么多Th17辅佐细胞，阐明在患者骨头里，一定有很多促进这类细胞分化的细胞因子。
那么，这种奥秘的细胞因子又是什么呢？在小鼠模型中，研讨人员们剖析了13种不同细胞因子的程度。其中，一种叫做TGF-β的细胞因子有着分明的上升。风趣的是，先后人们就晓得，它可以限制Th1辅佐细胞的分化，并促进发生Th17辅佐细胞和调理性T细胞，后者是一类能抑制免疫零碎的细胞。
接上去，研讨人员们理清了面前的机理——原来在肿瘤的影响下，一类叫做“破骨细胞”的细胞会被激活。望文生义，它会对骨组织停止“毁坏”。俗话说不破不立，在通常状况下，这类细胞对骨组织的修复和波动有着重要的作用。但在肿瘤存在的状况下，它倒是成了癌细胞的爪牙。
▲本研讨的图示
骨组织里有少量的TGF-β，而被激活的破骨细胞会将它们释放出来，促进发生Th17辅佐细胞和调理性T细胞，而抑制Th1辅佐细胞的分化。与这个假定相分歧，安康人与肿瘤尚未转移到骨头的患者，体内的TGF-β程度差不多。而一旦肿瘤转移到骨头里，TGF-β程度就会飙升。
更令人欣喜的是，虽然经典的免疫疗法组合无法抑制骨转移的肿瘤生长，但只需额定添加靶向TGF-β的药物，在小鼠中，我们可以神奇地让肿瘤中止生长。
▲在特定状况下，添加针对TGF-β的药物，可以让免疫疗法更无效
“我们原来以为进入到IV期的癌症都是一样的，但实践上并不一样，”沙马教授说道：“我们需求考虑更多不同转移部位的免疫微环境，并在开发疗法时，把这些微环境的不同免疫反响思索在内。”假如我们能针对不同的肿瘤微环境，对环境下药，或许就能进一步进步免疫疗法在癌症患者里的效果。毕竟目前，只要大约20%的患者能从这个诺奖级打破中受害，后方还照旧任重道远。
参考材料：
[1] Shiping Jiao et al., (2019), Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029
[2] Vincenzo Bronte, (2109), Close to the Bone: Tissue-Specific Checkpoint Immunotherapy Evasion, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.022
[3] Prostate cancer bone metastases thwart immunotherapy by producing TGF-β, Retrieved November 14, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uotm-pcb111219.php
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